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Note sul possibile approccio biologico integrato nel morbo di Crohn ed in altre patologie del tratto gastrointestinale - Parte I di IV

November 15, 2012 at 17:52


Sebbene questo primo articolo è dedicato ad un possibile approccio biologico per la cura del morbo di Crohn, saranno espressi qui alcuni cenni a proposito dell’utilizzo di sostanze biologiche anche in altri processi fisiopatologici dell’apparato digerente considerato nella sua interezza e complessità.

Il morbo di Crohn, o malattia di Crohn, è un’enterite regionale su base verosimilmente autoimmune. Si tratta di una delle malattie infiammatorie croniche intestinali più diffuse: in termini squisitamente statistici e di epidemiologia descrittiva si conosce come il rapporto di ammalati tra femmine e maschi si attesti intorno ad 1,5/1, così come in molte altre patologie autoimmuni. La patologia è stata descritta per la prima volta nel 1932 dal gastroenterologo statunitense Burrill Bernard Crohn, il quale mise in evidenza la netta prevalenza della malattia a livello dell’ileo, da cui la definizione di enterite ileo regionale.

Le cause della malattia sono da ricercarsi verosimilmente in una fisiopatologia complessa e multifattoriale, laddove entrano in gioco fattori genetici, ambientali e di regolazione del sistema immunoematopoietico.

A proposito di fattori genetici, le persone con un fratello o sorella affette dalla malattia hanno una probabilità 30 volte maggiore di svilupparla rispetto alla popolazione generale. Le mutazioni nel gene CARD15, presente nel cromosoma 16, sono associate a malattia di Crohn. Vari altri geni e varie altre modificazioni epigenetiche sono associate all’incidenza della patologia, non ultimo geni coinvolti nel controllo e nella regolazione dell’immunità innata.

In particolare, per quanto concerne il sistema immunoematopoietico va rilevato come risulti essere coinvolta con un ruolo essenziale l’immunità innata o naturale, la quale appare deficiente in molteplici dei propri meccanismi nell’attivazione non armonica dell’immunità acquisita o specifica, sia nella sua componente cellulo-mediata Th-1 che umorale Th-2. Un ruolo centrale e cardine è giocato da elementi a cavallo tra i due sistemi, ovvero tra immunità innata ed acquisita: il sistema dei monociti/macrofagi e quello un tempo detto del reticolo endoteliale o dei fagociti mononucleati. Ad ogni modo nel morbo di Crohn, così come in altre malattie intestinali, si mostra in risposta ad un agente immunostimolante (antigene), verosimilmente di natura batterica e non necessariamente patogeno, una iper/ipo-secrezione di varie citochine e di altre molecole, le quali stimolano la genesi di reazioni infiammatorie multiple dirette contro la mucosa intestinale. Alla base di ciò sono stati invocati vari meccanismi, che vedono come precipuo ed essenziale ruolo una deficienza dell’immunità innata o aspecifica.

Per una descrizione dettagliata sulla fisiopatologia e sulla possibile eziologia del morbo di Crohn e delle altre malattie infiammatorie croniche intestinali si rimanda il lettore alla lettura di trattati specialistici e delle varie monografie d’approfondimento.

Desideriamo qui passare in rassegna alcuni tra i principali farmaci biologici che potrebbero risultare utili nel controllare, ovvero nel migliorare la situazione clinica dei pazienti affetti da questa delicata patologia, che nelle forme più acute e gravi può spesso causare severe ripercussioni.

La 5-metossi-N-acetiltriptamina o melatonina (MLT) è una molecola potenzialmente molto utile in questo tipo di patologia. Questa sostanza, oltre ad essere secreta dalla ghiandola pineale o epifisi in funzione del fotoperiodo, è altresì sintetizzata in numerose cellule e tessuti extrapineali, tra cui il tratto gastrointestinale, dove viene sintetizzata quale fattore autocrino e paracrino, a livello dello stomaco, del piccolo intestino, del pancreas e di molti altri distretti anatomici. La MLT svolge a livello locale del tratto intestinale numerose funzioni, tra cui la regolazione del tasso di grelina e dell’attività di varie compoenenti del sistema digerente.

Come si può notare nelle precedenti figure, la MLT è sintetizzata a livello di tutti i distretti del tratto gastrointestinale. Nelle seguenti immagini è espresso invece un proprio meccanismo nel controllo del ciclo fame-sazietà e nella regolazione della secrezione di vari ormoni.

 

Oltre a ciò è stato inoltre dimostrato che la MLT protegge la mucosa gastrica sia dallo stress ossidativo che da vari agenti gastrolesivi, laddove in vivo si è rivelata utile in vari modelli di ulcera gastrica e duodenale.


 
Non meno importante è il fatto che la MLT, nell’ambito delle patologie infiammatorie intestinali, può regolare e ridurre l’espressione e l’attivazione del fattore NF-kB, il quale gioca un ruolo cardine nella fisiopatologia di questi processi morbosi. Questo dato è stato evidenziato in vari tessuti, istotipi cellulari differenti, ed appunto nelle cellule della mucosa gastrointestinale.

 

In particolare, Sasaki M et al. 2002 hanno evidenziato che la MLT attenua l’azione del TNF-α (tumor necrosis factor) nell’attivazione del fattore trascrizionale NF-kB, in quanto inibisce la capacità dello stesso TNF-α di indurre l’espressione di MAdCAM-1, essenziale nell’attivazione di NF-kB. La MLT è altresì in grado di inibire la fosforilazione del fattore NF-kB e da qui la propria attivazione.

 

In sintesi, nelle venule ad alto endotelio delle pareti intestinali, a livello delle placche di Peyer, sono espresse numerose molecole di adesione che mediano la genesi degli infiltrati infiammatori, e nella propria attivazione vengono innescati processi citoscheletro-mediati, i quali conducono all’attivazione ed alla modulazione di numerosi fattori, tra cui NF-kB.

Non meno importante è, per le patologie infiammatorie del tratto gastrointestinale ed in particolare nel morbo di Crohn, il ruolo svolto dello stress ossidativo. Miralles-Barrachina O et al. 1999 hanno dimostrato in reperti bioptici di numerosi pazienti affetti da morbo di Crohn bassi livelli di glutatione e selenio, mentre sono stati evidenziati bassi livelli di β-carotene e danni strutturali al DNA nei leucociti periferici di pazienti colpiti da malattie infiammatorie intestinali.

Del 1995 è la scoperta di bassi livelli di β-carotene, licopene, vitamina C ed altri micronutrienti in soggetti ammalati di morbo di Crohn a bassa attività, nutriti con una dieta bilanciata ed un corretto apporto di nutrienti. Da ciò e da numerosi altri studi non è azzardato concludere che a seguito di una risposta infiammatoria cronica, con burst respiratorio mediato dalle ossido-reduttasi leucocitarie, si dimostri necessario un aumentato fabbisogno di difese antiossidanti.

D’altro canto, seppur in uno studio di ridotta scala, Aghdassi E et al. 2003 hanno evidenziato in un trial randomizzato che la supplementazione quotidiana di 800 UI di vitamina E ed un grammo di acido ascorbico in 57 soggetti affetti da morbo di Crohn ha migliorato tutti gli indici di stress ossidativo e ristabilito i livelli fisiologici nell’arco di 4 settimane.

Che si mostri una carenza di numerosi micronutrienti, vitamine, sali minerali ed antiossidanti naturali può risultare evidente se si considera la grande estensione della superficie intestinale e le aree interessate dallo stato infiammatorio. A ciò può associarsi anche una carenza nutrizionale, dovuta ad una minore assunzione di frutta, verdura ecc., tuttavia Filippi J et al. 2006 hanno evidenziato alcune interessanti correlazioni tra fabbisogno vitaminico e stato nutrizionale in pazienti affetti da morbo di Crohn: lo studio ha riguardato 54 persone ed un gruppo di controllo di 25 soggetti sani, da cui si evince in questi 54 soggetti un’elevata percentuale di persone che assorbivano od erano in grado di utilizzare i micronutrienti al di sotto della dose giornaliera raccomandata.

Gli autori hanno inoltre rapportato la percentuale dei pazienti con un ridotto livello di micronutrienti ad altri studi condotti precedentemente.

 

Si comprende perciò come un’adeguata terapia biologica non possa prescindere da un serio ed appropriato apporto di vitamine antiossidanti, quali le vitamine C ed E, così come la vitamina A ed i carotenoidi.

Un discorso di estrema importanza va esteso appunto alla vitamina A ed i suoi derivati: è oramai noto da quasi 100 anni il ruolo svolto dalla vitamina A nei confronti delle funzioni epiteliali. Detta sostanza, chiamata anche vitamina epitelio-protettiva, è essenziale per il trofismo e la corretta funzione del tessuto epiteliale. Negli ultimi 20 anni le conoscenze a proposito della biologia molecolare e dell’azione di questa vitamina e dei suoi analoghi sono state notevolmente ampliate. Mózsik G et al. 2001 hanno dimostrarono che i retinoidi esercitano notevoli azioni citoprotettive nei confronti delle gastriti, delle rettocoliti ulcerose, sia indotte da farmaci, quali l’indometacina, che riferite a processi patologici. Gli stessi autori hanno attribuito detti effetti all’acido retinoico, piuttosto che alla vitamina A, e dimostrato la necessità di una corretta innervazione vagale per la manifestazione di tale funzione. È stato altresì dimostrato che tale azione protettiva si estrinseca attraverso una modulazione dei livelli di ATP, i quali risultano notevolmente aumentati.

Un’altra azione riguardante i retinoidi è la modulazione dei processi di chemiotassi e diapedesi leucocitaria, ovvero la fuoriuscita di cellule leucocitarie dal torrente circolatorio e dal sistema linfatico verso i parenchimi, dove montano una forte ed abnorme risposta immunitaria.


 
Sebbene nel caso del morbo di Crohn e di numerose malattie infiammatorie intestinali detta risposta immunitaria avvenga spesso e/o prevalentemente a livello delle placche di Peyer, la risposta immunitaria è prevalentemente od esclusivamente di tipo cellulo-mediata, con una attivazione dei linfociti T CD4 ed una risposta di tipo Th1 con produzione di IL-1, IL-6, TNF-α ed interferone-γ. Ciò porta ad un forte danno tissutale a causa di spiccati processi infiammatori successivamente ai quali possono innescarsi tentativi di riparazione.

 

È interessante notare che l’acido retinoico, così come rilevato da Mora JR 2008, è in grado di modulare, regolare e ridurre il processo di homing, ovvero l’entrata dei linfociti T naive nel comparto linfonodale, così da esercitare importanti azioni antinfiammatorie e regolatrici nelle malattie infiammatorie intestinali. La figura successiva riassume in modo schematico i concetti essenziali dell’homing dei linfociti T naive: da notare come attraverso un complesso meccanismo di maturazione negli organi linfoidi secondari, i linfociti sotto l’azione di mediatori secreti dai linfociti T CD4, acquistano varie caratteristiche di adesività che consentono loro di svolgere la propria funzione e migrare in specifici e determinati tessuti.