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“The Hepatocarcinogenic Effect of Methionine and Choline Deficient Diets: an Adaptation to the Warburg Effect?”

February 10, 2013 at 11:10


Sul volume 35 di Alcoholism: Clinical and Experimental Research, numero 5 del Maggio 2011, è stato pubblicato lo studio scientifico dal titolo “The Hepatocarcinogenic Effect of Methionine and Choline Deficient Diets: an Adaptation to the Warburg Effect?”, ad opera di José M. Mato e Shelly C. Lu.

Traduciamo qui alcuni estratti dal presente articolo.
 
 
Gli epatociti differenziati metabolizzano principalmente la metionina attraverso la via della transulfurazione, formando omocisteina quale intermedio di reazione. In aggiunta a glutatione, questa via sintetica produce α-chetobutirrato, il quale viene ulteriormente metabolizzato nei mitocondri. È unicamente in condizioni di scarse quantità di metionina che gli epatociti differenziati rigenerano metionina dall’omocisteina. In contrasto, gli epatociti proliferanti e le cellule del cancro del fegato rigenerano metionina dall’omocisteina indipendentemente dalla disponibilità della metionina stessa.
Riteniamo che questo “minor efficiente” metabolismo della metionina negli epatociti proliferanti e nelle cellule tumorali sia il risultato di un adattamento all’“effetto Warburg”, cioè al ben noto fenomeno in cui le cellule tumorali basano il proprio metabolismo per produrre energia sulla glicolisi aerobica rispetto alla fosforilazione ossidativa. L’osservazione che topi knockout per un’alterata sintesi di S-adenosilmetionina (SAMe), il primo passo del metabolismo della metionina, sviluppano spontaneamente steatosi epatica e carcinoma epatocellulare, insieme con l'osservazione che la somministrazione di SAMe induce apoptosi nelle cellule di epatoma e previene la formazione del cancro del fegato.

Nel 1932 Best osservò come la colina impedisse la deposizione di grasso nel fegato, un fenomeno noto come lipotropismo. Best realizzò inoltre che il tasso di consumo di ossigeno da parte di “slices” di fegato di ratti con una dieta povera di colina era sensibilmente inferiore a quello delle slices di fegato normale. In uno studio successivo effettuato nel 1937, Tucker e Eckstein scoprirono l'azione lipotropa della metionina. Successivamente, nel 1940 du Vigneaud somministrò metionina marcata con deuterio a ratti alimentati con una dieta a basso contenuto di metionina e colina, trovando un massiccio accumulo dell'isotopo nella colina. Questo processo, noto come transmetilazione, stabilisce senza dubbio la sintesi di colina a partire dalla metionina. I successivi lavori di Stetten stabilirono che l’etanolammina è in grado di accettare gruppi metilici dalla metionina per formare colina. Nel 1953 Cantoni dimostrò che al fine di trasferire il proprio gruppo metilico la metionina deve prima di essere convertita in uno ione solfonio, tramite reazione con ATP a formare SAMe. Nel 1983 Poirier dimostrò che una dieta carente in “metili” provoca cancro del fegato, e più recentemente Lu e Mato studiarono topi knockout per carente sintesi epatica di SAMe, i quali sviluppano spontaneamente steatosi epatica ed epatocarcinoma. Una spiegazione per queste osservazioni è rimasta elusiva in quanto il collegamento tra metabolismo della metionina ed utilizzo dei lipidi, così come la proliferazione degli epatociti, è a prima vista non esplicito.
 

In figura sono rappresentate schematicamente le differenze tra metabolismo conservativo e metabolismo catabolico della metionina in epatociti normali. In presenza di elevati livelli di metionina, nei normali epatociti differenziati agisce prevalentemente la metionina adenosil transferasi III, la quale viene attivata dalla metionina stessa, così da generare SAMe e mantenere l'omeostasi della metionina. L’eccesso di SAMe viene quindi convertita in omocisteina dall'azione combinata della glicina N-metiltransferasi e della S-adenosilomocisteina idrolasi, così da evitare aberranti reazioni di metilazione, quali metilazioni irregolari degli istoni e del DNA.

Una volta sintetizzata, l'omocisteina in eccesso viene utilizzata per la sintesi di cisteina ed α-chetobutirrato quale risultato della transulfurazione. La cisteina viene poi diretta verso la sintesi del glutatione, nonché di altre molecole contenenti zolfo, quali la taurina, mentre l’α-chetobutirrato viene ulteriormente metabolizzato nei mitocondri. Ci riferiamo a questo processo come al metabolismo catabolico della metionina.

Quando la concentrazione di metionina è limitata la metionina adenosil transferasi I sintetizza la maggior quantità di SAMe, in grado di alimentare le molteplici reazioni enzimatiche delle metiltransferasi, così da essere convertita in omocisteina, utilizzata principalmente per la rigenerazione della metionina. Questo riutilizzo dell’omocisteina, quando metionina si trova in quantità limitata, consente il prosieguo delle normali reazioni di metilazione anche se ciò comporta una ridotta sintesi di α-chetobutirrato e di glutatione rispetto a quanto avviene con il metabolismo ossidativo della metionina. Ci riferiamo a questo processo come al metabolismo conservativo della metionina.



Gli epatociti proliferanti e le cellule del cancro del fegato riciclano la maggior parte di omocisteina a metionina, indipendentemente dal fatto che questo aminoacido sia presente in quantità elevate o meno. Gli epatociti proliferanti e le cellule del cancro del fegato si avvalgono della metionina adenosil transferasi II per sintetizzare SAMe, la quale viene utilizzata nelle molteplici reazioni enzimatiche delle metiltransferasi richieste dalle cellule in proliferazione per essere convertita in omocisteina, tramite S-adenosilomocisteina, utilizzata principalmente così per la rigenerazione di metionina.

Nei tumori del fegato, l'espressione della cistationina beta-sintetasi (CBS) è inferiore del 30% rispetto a quella che si trova nel tessuto epatico normale. Questo recupero di omocisteina massimizza l'utilizzo della metionina per la sintesi proteica. Il riutilizzo di omocisteina è accoppiato alla sintesi di timidina monofosfato, che viene successivamente fosforilata a timidina trifosfato per l'utilizzo nella sintesi del DNA.

La maggior parte delle cellule cancerose e delle cellule normali in proliferazione metabolizzano il glucosio a lattato, piuttosto che continuare il proprio catabolismo fino alla fosforilazione ossidativa nei mitocondri. Otto Warburg per primo scoprì l’esistenza di questa associazione tra metabolismo e crescita cellulari nel 1924, dopo aver osservato che le cellule tumorali metabolizzano il glucosio in lattato anche in presenza di sufficiente ossigeno a supportare la fosforilazione ossidativa. Questo modo meno efficiente di generare ATP ha il vantaggio di migliorare l'incorporazione di sostanze nutritive (lipidi, proteine, DNA e RNA) necessarie a costruire nuove cellule. Da questo punto di vista, sembra che minimizzando la quantità di metionina che viene ossidata nei mitocondri, tramite α-chetobutirrato, e massimizzando la quantità di metionina a disposizione per la sintesi proteica, così come la quantità di omocisteina che viene utilizzata per la rigenerazione di metionina, può essere considerato come un altro esempio dello stesso fenomeno, ovvero il dirottamento delle sostanze nutritive per la sintesi di materiale biologico per nuove cellule.

Modificare il metabolismo degli epatociti attraverso la manipolazione del metabolismo della metionina può risultare promettente nel migliorare la prognosi del cancro del fegato?

Una spiegazione dell’effetto Best, che comporta un minor efficiente metabolismo della metionina, in cui i livelli di SAMe e dell'attività della via della transulfurazione risultano ridotti,  rafforza la capacità degli epatociti e delle cellule di epatoma ad utilizzare le sostanze nutritive per i processi anabolici adatti a sostenere la crescita.

In linea di principio, questa dipendenza del cancro del fegato sul metabolismo della metionina può essere utilizzato per il trattamento del cancro. Coerentemente con questa ipotesi, cellule di epatoma trasfettate con metionina adenosil transferasi IA crescono più lentamente rispetto alle cellule tumorali di controllo, e l'aggiunta di SAMe a cellule di epatoma, ma non negli epatociti normali, induce apoptosi. In vivo, il trattamento con SAMe è inoltre efficace nel prevenire la formazione di epatocarcinomi sebbene risulti inefficace nel trattamento di tumori epatici già presenti in modelli murini, probabilmente a causa dell'adattamento del normale tessuto epatico circostante, in grado di eliminare l'eccesso di SAMe esogeno.

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